Durante décadas, el uso de productos biológicos en la agricultura comercial ha sido una historia de enorme promesa y, muchas veces, de frustraciones igualmente enormes. Los microorganismos son extraordinarios. Los modos de acción son elegantes. La ciencia está repleta de posibilidades. Sin embargo, a pesar de todo ese potencial, los biológicos han permanecido en los márgenes de la agricultura moderna, frecuentemente considerados demasiado inestables, demasiado inconsistentes o demasiado difíciles de fabricar a escala comercial.
Ahora eso está cambiando.
No porque la biología subyacente haya mejorado repentinamente, sino porque tres compañías innovadoras resolvieron de manera independiente problemas de manufactura que alguna vez parecieron insuperables. NewLeaf Symbiotics, CXC-AG y GreenLight Biosciences trabajan con plataformas biológicas completamente diferentes y alcanzaron sus respectivos avances a través de trayectorias científicas igualmente distintas. Sin embargo, sus historias comparten un hilo conductor innegable: cada una tuvo éxito al comprender la biología con suficiente profundidad como para dejar de luchar contra ella y comenzar a trabajar junto a ella.
En conjunto, estas compañías están ayudando a redefinir lo que la industria de los biológicos puede ofrecer a los productores, al tiempo que aceleran una de las transformaciones más trascendentes de la agricultura moderna.
Entre los desafíos históricos de la fabricación de productos biológicos, pocos han sido tan persistentes como el problema de las bacterias gramnegativas vivas.
A diferencia de microorganismos grampositivos ampliamente establecidos, como Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki, que forman naturalmente esporas resistentes capaces de soportar secado por aspersión, almacenamiento y manipulación con relativa facilidad, los microorganismos gramnegativos que no forman esporas son notoriamente frágiles. Llevarlos desde el tanque de fermentación hasta el lote del productor en un estado vivo y activo ha sido históricamente tan difícil que gran parte de la industria simplemente optó por evitarlos.
Aquí es donde entra en escena NewLeaf Symbiotics, la empresa de biológicos con sede en St. Louis que construyó todo su negocio alrededor de uno de estos grupos: los metilotrofos facultativos pigmentados de rosa (PPFM, por sus siglas en inglés).
Estos microorganismos son metabólicamente versátiles, fisiológicamente interesantes y, como ha demostrado NewLeaf, capaces de generar resultados significativos en aplicaciones de bioestimulación, biocontrol y eficiencia en el uso del nitrógeno. El desafío siempre fue convertir a estos microorganismos en una tecnología accesible y fácil de utilizar para los productores.
“Un productor quiere usar algo con la misma facilidad con la que utiliza los productos químicos que tiene en el galpón y en las estanterías desde hace décadas”, afirma Michael Frodyma, director de manufactura y desarrollo de productos de NewLeaf. “Quiere productos cuya compatibilidad de aplicación, estabilidad en almacenamiento y todas esas características sean exactamente iguales a las que está acostumbrado a utilizar”.
Aunque pueda parecer una aspiración sencilla, lograrlo con microorganismos gramnegativos vivos está lejos de serlo.
Según Frodyma, el gran avance de NewLeaf surgió de una idea contraintuitiva: la clave para obtener un producto estable no estaba en las etapas posteriores de formulación —el secado, los excipientes o el envasado— sino en lo que ocurría con las células antes de que cualquiera de esas etapas comenzara.
Frodyma explica el concepto mediante una analogía simple. Una persona enferma y agotada no puede correr una maratón, al menos no con éxito. Pero esa misma persona, si ha entrenado adecuadamente, descansado bien y se ha preparado correctamente, sí puede hacerlo.
El organismo es exactamente el mismo en ambos casos.
Lo que cambia es su preparación fisiológica.
NewLeaf pasó años aprendiendo a producir células “listas para correr una maratón”, manipulando lo que el microorganismo recibe durante la fermentación, cuándo lo recibe y ajustando una serie de variables que determinan si la célula viva será capaz de sobrevivir al secado por aspersión, soportar dos años de almacenamiento, resistir la mezcla en tanque y finalmente desempeñarse en el campo.
Según la compañía, los resultados hablan por sí solos.
NewLeaf informa actualmente una estabilidad de dos años a temperatura ambiente para toda su cartera tecnológica, un logro extraordinario para organismos gramnegativos vivos y no esporulados.
Gracias a su experiencia práctica y a herramientas analíticas avanzadas, Frodyma afirma que la empresa pasó de una tasa de éxito cercana al 50% en sus primeros años de producción a aproximadamente el 98% de éxito en escala comercial.
Ese es el nivel de confiabilidad industrial necesario para lograr una adopción masiva en la agricultura.
Dado su éxito y el enfoque deliberado en una clase específica de organismos, NewLeaf considera que también ha construido una poderosa ventaja competitiva en su pipeline tecnológico.
Cuando se identifica una nueva cepa dentro de la colección de casi 13.000 aislados únicos de la compañía, el equipo ha demostrado ser capaz de desarrollar un proceso de manufactura comercialmente escalable en apenas tres a seis meses.
Esa velocidad solo es posible porque el conocimiento fundamental del proceso puede transferirse entre distintas cepas, un beneficio directo del enfoque disciplinado de la empresa sobre los PPFM.
Estos avances abren un amplio abanico de oportunidades para NewLeaf.
La compañía lanzó su primer bioinsecticida (TS201) en marzo de 2024 y su primer biofungicida (TS601) en febrero de 2026.
Al posicionar estas tecnologías junto a sus bioestimulantes ya existentes, NewLeaf logró combinar soluciones específicas de bioestimulación, bioinsecticidas y biofungicidas dentro de un programa biológico integrado, que los productores pueden aplicar con la misma facilidad y compatibilidad que esperan de los productos químicos convencionales.
Misión cumplida.
La historia de CXC-AG no comienza en una sala de reuniones ni en una incubadora de startups, sino en los fríos campos de soja del sudoeste de Quebec, a mediados de la década de 1980.
El Dr. Don Smith acababa de incorporarse a la Universidad McGill como profesor asistente cuando investigadores de la institución introdujeron las primeras variedades de soja capaces de completar su ciclo en la corta temporada de crecimiento canadiense. Smith observó cómo aquellas jóvenes plantas emergían del suelo con un aspecto saludable para luego adquirir un preocupante color amarillo pálido antes de, misteriosamente, volver a reverdecer.
Sospechó que los suelos fríos eran los responsables.
La temperatura óptima del suelo para la nodulación de la soja (entre 25 °C y 35 °C) se conocía desde hacía casi un siglo, mientras que los suelos de siembra primaveral en Quebec apenas superaban los 10 °C.
Lo que Smith descubriría fue que el frío estaba alterando las primeras 12 horas cruciales de señalización química entre las raíces de la soja y sus socios simbióticos especializados, Bradyrhizobium japonicum, las bacterias fijadoras de nitrógeno responsables de formar nódulos en las raíces.
Ese intercambio inicial de señales implica que la planta libera isoflavonoides, como la genisteína, y que las bacterias responden produciendo lipoquitooligosacáridos (LCO, por sus siglas en inglés), compuestos que desencadenan la aceptación de la simbiosis por parte de la planta.
Aunque este proceso ya era conocido por la ciencia, Smith pudo observar qué ocurría cuando las bajas temperaturas ralentizaban lo suficiente el mecanismo como para permitirle seguir claramente las interacciones.
Descubrió que, al exponer previamente las bacterias a la genisteína en el laboratorio la noche anterior a su aplicación en el campo, los microorganismos producían LCO por adelantado.
El hallazgo fue sorprendente.
Las plantas tratadas no solo nodulaban más rápido.
También emergían más rápido del suelo.
Después de dos años de datos estadísticamente significativos obtenidos en múltiples sitios experimentales de Quebec, Smith estaba convencido de las implicancias.
Los LCO no eran simplemente señales de nodulación en soja.
También ayudaban a las plantas a gestionar situaciones de estrés.
A partir de allí, la historia se volvió aún más extraña e interesante.
Un estudiante de posgrado, siguiendo una sugerencia casual de Smith, decidió probar los LCO en maíz, un cultivo que no tiene ninguna relación con la simbiosis entre soja y Bradyrhizobium.
“Ninguno de los dos esperaba que funcionara”, recuerda Smith. “Pero para sorpresa nuestra, funcionó también en maíz”.
Ese momento dio lugar a una comprensión científica completamente nueva.
Los LCO no eran simplemente señales de nodulación.
Eran algo más antiguo y más amplio: moléculas de respuesta al estrés que podrían haberse originado hace miles de millones de años como señales de comunicación entre bacterias asociadas a las raíces y las plantas.
Cuatro décadas después, el laboratorio de Smith en la Universidad McGill sigue siendo el único grupo del mundo enfocado exclusivamente en la señalización planta-microorganismo con este nivel de profundidad.
Los LCO funcionan.
Eso está demostrado.
La tecnología de LCO se convirtió en la base de las líneas de productos Optimize (2003) y JumpStart (2013), comercializadas posteriormente en distintos mercados alrededor del mundo.
Sin embargo, el problema que CXC se propuso resolver iba mucho más allá de demostrar la eficacia.
Como señala François Lamoureux, presidente y CEO de CXC:
“Los LCO son notoriamente difíciles de producir. El desafío para CXC era descubrir cómo hacerlos más accesibles para el productor”.
Según Lamoureux, la producción inicial de LCO se realizaba mediante un enfoque típico de la industria farmacéutica: trasladando el mecanismo de producción a bacterias Escherichia coli modificadas genéticamente para obtener rendimientos económicamente relevantes.
Ese camino funciona, explica Lamoureux, pero introduce organismos genéticamente modificados en el proceso productivo, con todas las complicaciones regulatorias y de percepción de mercado que ello implica.
Por esa razón, la compañía eligió una estrategia diferente.
Trabajando junto a Smith y a un equipo integrado por varios de sus antiguos estudiantes —hoy científicos principales de CXC—, la empresa desarrolló métodos capaces de obtener rendimientos significativos de LCO de alta pureza directamente del organismo productor original, Bradyrhizobium japonicum, sin recurrir a modificaciones genéticas.
Smith explica que el proceso aprovecha cuatro décadas de conocimiento acumulado sobre los requerimientos nutricionales del microorganismo, las condiciones de cultivo y una serie de variables sutiles que la mayoría de los investigadores ni siquiera consideraría modificar.
Las implicancias comerciales de este avance son significativas.
Los LCO actúan a concentraciones extraordinariamente bajas, del orden de 10⁻¹¹ molar, dentro del rango de las señales hormonales más sensibles presentes en cualquier sistema biológico de la Tierra.
En términos prácticos, esto significa que un solo gramo de LCO producido adecuadamente puede tratar una enorme cantidad de hectáreas, haciendo que la economía por hectárea tenga un potencial verdaderamente transformador.
El laboratorio de Smith y CXC también identificaron una segunda molécula (nombre comercial Abio): una señal derivada de bacteriocinas provenientes de Bacillus thuringiensis, encontrada dentro de los nódulos de soja.
Abio incrementa aún más la eficacia de los LCO cuando ambos se combinan, creando lo que CXC describe como una plataforma de LCO “superpotenciada”.
Lamoureux afirma que la plataforma Abio ya alcanzó el Nivel de Madurez Tecnológica 9 (TRL 9).
Desarrollada originalmente por la NASA, la escala TRL se utiliza para caracterizar el grado de madurez de una tecnología durante las distintas etapas de desarrollo y adopción.
El nivel TRL 9 representa una tecnología completamente madura, validada en condiciones reales y plenamente operativa desde el punto de vista comercial.
Por ello, CXC se encuentra actualmente identificando el socio comercial adecuado, con la escala y el acceso a mercado necesarios para llevar su plataforma tecnológica de LCO superpotenciados (+Abio) a productores de todo el mundo.
La interferencia por ARN (RNAi, por sus siglas en inglés), el mecanismo mediante el cual moléculas de ARN de doble cadena pueden silenciar genes específicos en organismos objetivo, ha sido una de las ideas más prometedoras en la protección biológica de cultivos durante más de dos décadas.
La ciencia, que recibió el Premio Nobel en 2006, ofrece algo que la química convencional no puede proporcionar: un modo de acción tan precisamente dirigido que una molécula de ARN correctamente diseñada puede silenciar un gen en el escarabajo de la papa de Colorado con un nivel de especificidad prácticamente sin precedentes.
El obstáculo para el RNAi nunca fue la ciencia.
Fue la economía de la manufactura.
El Dr. Andrey Zarur, CEO de GreenLight Biosciences, describe las tres rutas históricas para la producción de ARN con la precisión de alguien que pasó años descartando cada una de ellas.
La síntesis química —el método utilizado para producir ARN terapéuticos empleados en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, como la amiloidosis, además de enfermedades cardiovasculares y cáncer— permite obtener productos de alta fidelidad, pero a costos que oscilan entre decenas y cientos de miles de dólares por gramo.
La segunda alternativa, la polimerización enzimática, utiliza trifosfatos de nucleótidos adquiridos comercialmente para sintetizar polímeros de ARN in vitro. Este es el método detrás de las vacunas de ARN mensajero (mRNA) contra la COVID-19.
Aunque esta vía reduce los costos de producción a miles de dólares por gramo, sigue estando muy lejos de la viabilidad económica requerida para aplicaciones agrícolas, donde una dosis efectiva puede demandar alrededor de diez gramos por hectárea.
La tercera ruta —la fermentación utilizando bacterias modificadas genéticamente— atrajo enormes inversiones de compañías como Monsanto, Bayer, Syngenta y otras durante las décadas de 1990 y 2000.
La teoría era simple: si se podía modificar Escherichia coli para producir ARN exógeno en fermentaciones de alta densidad, la economía del proceso debería resultar favorable.
Sin embargo, en la práctica, la biología se negó a colaborar.
Según Zarur, el problema es fundamental y tiene raíces evolutivas.
Todos los organismos vivos del planeta han desarrollado mecanismos para reconocer y destruir ARN extraño, porque el ARN extraño es una señal de infección.
En los sistemas de fermentación basados en E. coli, a medida que el ARN exógeno se acumula, las bacterias responden incrementando drásticamente la producción de nucleasas capaces de degradarlo.
El resultado es una mezcla compleja de fragmentos moleculares en el caldo de fermentación, de los cuales apenas entre el 1% y el 2% corresponde al producto puro deseado.
Cuando esa mezcla se aplicaba sobre los cultivos, los resultados eran decepcionantes y las grandes compañías terminaron abandonando el enfoque.
La conclusión de GreenLight fue al mismo tiempo simple, compleja e inequívoca.
Era necesario eliminar completamente la célula viva del proceso de fabricación.
Pero eso generaba lo que parecía ser un desafío de ingeniería imposible.
La síntesis de ARN requiere energía, específicamente ATP, la moneda energética universal de la vida, para fosforilar los bloques de construcción nucleotídicos necesarios para la polimerización del ARN.
Los organismos producen ATP mediante respiración, fotosíntesis, glucólisis o metabolismo anaeróbico.
Una vez eliminadas las células vivas del proceso, ¿de dónde provendría el ATP?
“La clave de todo este problema fue determinar si podíamos suministrar energía al sistema para que pudiera fosforilar esos nucleótidos e impulsar la reacción”, explica Zarur.
“Solo entender eso nos llevó un par de años. Pero descubrir cómo generar esa energía nos tomó otros ocho años, porque nunca antes se había hecho”.
La respuesta surgió de una fuente inesperada.
En las fuentes hidrotermales volcánicas alcalinas ubicadas en el fondo del océano Atlántico, en una región conocida como el Macizo Atlantis (Atlantis Massif), existen organismos que han prosperado durante 4.200 millones de años sin oxígeno ni luz solar.
Estos extremófilos producen ATP extrayendo fosfato de moléculas inorgánicas presentes en su entorno, como fosfato de calcio y fosfato de hierro, utilizando un conjunto de enzimas ancestrales que probablemente preceden a todos los demás sistemas metabólicos de generación de energía existentes en la Tierra.
GreenLight concluyó que podría adaptar esas enzimas para uso industrial.
Los organismos originales operaban en ambientes marinos fríos y de alta presión, utilizando fuentes insolubles de fosfato que simplemente precipitarían dentro de un biorreactor convencional.
Los investigadores dedicaron años a rediseñar el sistema para que funcionara a temperatura ambiente, presión atmosférica normal, utilizando fuentes solubles de fosfato y velocidades compatibles con la producción industrial.
Cuando la primera versión del sistema enzimático libre de células de GreenLight funcionó, el costo del ARN producido rondaba los 100 dólares por gramo, aproximadamente diez veces menos que cualquier alternativa disponible en ese momento.
Sin embargo, apenas un año después de alcanzar ese hito, mejoras sucesivas redujeron el costo a menos de un dólar por gramo.
Una reducción extraordinaria impulsada principalmente por la elevada pureza del producto obtenido.
Un análisis mediante espectrometría de masas del ARN producido por GreenLight muestra esencialmente un único pico.
En otras palabras, aproximadamente el 99% del producto corresponde exactamente a la molécula correcta y al peso molecular deseado.
Eso significa que prácticamente cada molécula aplicada en el campo es capaz de actuar sobre su organismo objetivo.
Esa pureza también resultó fundamental para la aprobación regulatoria.
GreenLight tuvo que colaborar con la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) para desarrollar un marco regulatorio completamente nuevo destinado a evaluar insecticidas basados en ARN.
El proceso incluyó análisis de secuencias genéticas, estudios bioinformáticos para demostrar la seguridad sobre organismos no objetivo y evaluaciones del destino ambiental de estas moléculas.
Ese marco regulatorio hoy existe y posteriormente fue adoptado por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE).
Actualmente, GreenLight comercializa dos biopesticidas basados en ARN: Calantha, destinado al control del escarabajo de la papa de Colorado, y Norroa.
Además, la empresa está expandiéndose rápidamente.
“Tenemos todo vendido”, afirma Zarur.
“No podemos mantener producto en las estanterías, y recién estamos en mayo”.
La producción actual alcanza aproximadamente 5,5 toneladas métricas de ARN por año, y la compañía planea llegar a 30 toneladas métricas antes de fin de año, una cifra superior a lo que históricamente se consideraba posible fabricar.
Según Zarur, el pipeline tecnológico de GreenLight es extenso.
Tres compañías. Tres plataformas biológicas completamente diferentes. Tres avances de manufactura radicalmente distintos. Y, sin embargo, las similitudes fundamentales entre ellas son sorprendentes. En los tres casos, la biología estaba lista mucho antes que la manufactura. Los PPFM son conocidos y estudiados desde hace décadas.
Los LCO ya habían sido comercializados por una compañía agrícola global. La interferencia por ARN recibió un Premio Nobel. La ciencia no era el cuello de botella. La capacidad de fabricación sí lo era. Inicialmente, NewLeaf no podía estabilizar células gramnegativas vivas. Al comienzo, CXC no podía producir LCO a partir de organismos no modificados genéticamente con niveles de pureza y rendimiento adecuados para una escala comercial. Y, en sus inicios, GreenLight no podía fabricar ARN a un costo lo suficientemente bajo como para que resultara viable en aplicaciones agrícolas.
La biología solo se convierte en agricultura cuando la manufactura logra alcanzarla. En los tres casos, las soluciones desarrolladas exigieron trabajar con la biología y no contra ella.
NewLeaf no recurrió a complejas estrategias de formulación para proteger células que no estaban preparadas; aprendió a producir células que ya estuvieran listas antes de comenzar el procesamiento.
CXC no intentó imponer una ruta de producción más rápida basada en organismos genéticamente modificados; aprovechó cuatro décadas de conocimiento acumulado sobre la biología del organismo original.
GreenLight no trató de suprimir la respuesta de nucleasas de E. coli; eliminó completamente la célula viva del proceso y reconstruyó la química biológica de generación de energía a partir de sus raíces más primitivas.
Asimismo, en las tres innovaciones, la pureza y la consistencia emergen como ventajas estratégicas y no como simples detalles técnicos. Estos avances no se basan en soluciones de ingeniería desarrolladas por fuerza bruta. Son soluciones nacidas de una comprensión profunda de la biología. Las implicancias de largo plazo de estos avances en manufactura van mucho más allá de los productos individuales que hoy están llegando al mercado.
Sugieren un salto estructural en la manera en que la industria de los biológicos competirá en el futuro y en cómo los productores terminarán concibiendo sus programas de manejo. Si los productos biológicos pueden fabricarse con los mismos niveles de estabilidad, costo, pureza y consistencia de desempeño que la química convencional ha ofrecido durante décadas, podrán dejar definitivamente de ser considerados herramientas complementarias para convertirse en insumos imprescindibles.
Y en un mundo caracterizado por condiciones de producción cada vez más erráticas e impredecibles, las tecnologías capaces de ayudar a los cultivos a mantener su desempeño bajo distintos tipos de estrés son exactamente las herramientas que los productores necesitan con mayor urgencia.
